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层析工艺开发三点考量----工程化、成本控制与供应链安全

来源:米乐体育官方网站入口    发布时间:2025-01-20 06:17:42

  除表1中常规工艺会影响产品质量及效率外,因生产规模变化带来的工程问题亦会间接影响产品质量及效率。所谓工程化考量,是指在IND小试工艺开发阶段,即将工艺转移过程中一些因规模放大产生的工程问题考虑其中。虽然临床Ⅰ-Ⅲ期及工艺表征阶段会进行工艺优化和设计空间研究,但这些研究是建立在IND阶段开发的工艺基础上,如在工艺开发时将这一些因素考量其中,能大大的提升后期的工艺优化、工艺表征、工艺转移、工艺放大的效率,降低项目成本。

  小批量溶液配置时很容易控制小量溶液的pH和电导,如精度控制在pH±0.05,Cond±0.5mS/cm。但当工艺放大至生产规模,如配置5000L溶液,虽有溶液配置SOP,但受限于人、机、料、法、环等因素,pH、电导精度一直控制在pH±0.05、Cond±0.5mS/cm是很有难度的。通常,需要挑选最关键,最难配的溶液做不同人、不同环境、不同pH和电导等检测设备的配置实验,计算系统误差,同时确认在此系统误差范围内是不是满足工艺技术要求。所以早期工艺开发时尽可能的避免过于严苛的工艺,以此来降低生产阶段生产人员的操作难度,同时也降低项目失败的风险,降低综合成本。

  小试阶段因层析柱规模小,装柱非常容易,另外,为使工艺适应更宽泛质量的上游样品,往往将柱效设置的偏高。但在放大时,往往达不到这么高的柱效,或为了达到高柱效需反复装填层析柱,而生产规模的层析柱装柱要求高,所需时间更长。如1000/500mm的层析柱装柱,加上测柱效,在大多数情况下要3个人2天时间完成。另外,生产规模的柱效降低到工艺要求柱效以下,要重新装柱,如果生产阶段设置很高的柱效工艺,会大幅度提升装柱的频率,从而影响车间全年的生产批次。建议在设置柱效参数时,兼顾工艺和工作量,寻找一个平衡点。

  考虑和工艺表征阶段数据对比和柱壁效应,在IND工艺开发阶段不适宜选内径太大或太小的层析柱,一般选择1cm左右内径的层析柱比较适宜,小于6mm内径的层析柱柱壁效应非常明显升高,大于1cm内径的层析柱,在后期工艺优化和工艺表征阶段会耗费大量样品,但考虑到除病毒工艺验证的需求,柱内径需要综合考量。

  实验室工艺很容易实现小量样品的升温降温,但当到生产规模时,首先,大量样品的快速而精准的升温降温不是件容易的事。其次,因为热胀冷缩的原理,对设备在不一样的温度,不同压力下的保压会有更高的要求;再次,温度的变化,会影响部分溶液的电导,降低工艺的稳定性,如含Tris缓冲体系的溶液。所有这些要求只会提高我们设备采购成本,所以我们在IND阶段的工艺开发过程中,尽可能的避免这种需要升温降温的工艺路线、工艺放大一致性

  层析工艺放大是一个类似线性放大工艺,但在工艺放大过程中,由于不同规模设备的死体积/流路体积,柱壁效应,系统流路设计,控制软件,检测部件等的不同,会造成出峰位置,峰高度,分辨率不一样。所以,在设备选型中,优先选择设计原理、流路设计、控制软件相同或相近的设备,有利于后期工艺转移及工艺放大,降低失败风险,减少工艺确认工作量。

  苏州英赛斯智能科技有限公司(Inscinstech Co., Ltd.)已推出实验室级别、中试级别及生产级别的层析系统,满足项目从工艺开发、中试到生产的全生命周期。实验室级别、中试级别及生产级别的层析系统均采用CDSystem软件平台控制,保证工艺在小试、中试到生产规模的转移过程中,高效放大。